Метаболизм ксенобиотиков: Превращения ксенобиотиков

а) I фаза биотрансформации.
На первой фазе биотрансформации липофильные ксенобиотики подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу и превращаются в более гидрофильные соединения, содержащие карбоксильные, амино или гидроксильные группы. Микросомальные ферменты гепатоцитов, называемые монооксигеназами, взаимодействуют с системой цитохрома P450 для катализа на этой стадии биотрансформации . Эти ферменты в присутствии молекулярного кислорода и восстановленного никотинамид-адениндинуклеотида (НАДФН + + Н + ), действуя как кофермент, модифицируют ксенобиотики и подготавливают их для дальнейших превращений, проводимых на второй фазе биотрансформации.

Типы реакций, протекающих в первой фазе биотрансформации:

• микросомальное окисление :
- гидроксилирование алифатических соединений
- гидроксилирование ароматических соединений (например, бензальдегид до гиалуроновой кислоты)
- окислительное дегалогенирование (например, потускнение трифторуксусной кислоты)
- эпоксидирование (например, нафталин до 1,2-дигидроксинафтилена)
- N, S, O - деалкилирование ( например, диазепам в N-десметилдиазепам) - дезаминирование (например, амфетамин в фенилацетон)
- N-гидроксилирование (например, анилин в нитробензол) - сульфоксидирование (например, омепразол в сульфон омепразола)
- десульфурация
• восстановление микросомами :
- восстановление ароматических соединений нитрохена (например, метаболит)
- восстановительное дегалогенирование (ДДТ -> ДДЭ)
• экстра-микросомальное восстановление :
- гидролиз (например, прокаинамид до винилацетата)
- окисление спиртов (например, этиловый спирт до ацетальдегида)
- окисление альдегидов

b) II Фаза биотрансформации
Во второй фазе биотрансформации , модифицированные в ходе реакций окисления, восстановления или гидролиза, ксенобиотики соединяются с некоторыми реактивными метаболитами организма, таким образом, они становятся более растворимыми в водной среде жидкостей организма и, следовательно, легче выводятся с мочой. Реакции связывания, происходящие во второй фазе биотрансформации, в основном катализируются ферментами класса трансфераз., а метаболиты, которые принимают участие в этих реакциях, - это аминокислоты, глутатион и активированные кислоты, то есть уксусная, серная и, прежде всего, глюкуроновая кислоты.

б) Фаза III биотрансформации
Высокая активность ферментов, катализирующих первую стадию биотрансформации ксенобиотиков (монооксигеназ, например, CYP3A4), была обнаружена в эпителиальных клетках кишечника (энтероцитах), расположенных в апикальной области ворсинок кишечника. В этой области также отмечена высокая активность ферментных систем (насосов), поддерживающих активный (энергозависимый) трансмембранный транспорт ксенобиотиков, направленный в просвет кишечника, действующих как антипорт. Недавно описанная функция транспортной системы энтероцитов была включена в общую схему детоксикации ксенобиотиков, назвав ее 3-й фазой детоксикации организма. За счет активности транспортных систем концентрация ксенобиотиков внутри энтероцитов снижается,тем самым значительно снижается общее количество токсичных веществ, доставляемых в печень через обратную связь системы кровообращения. Сподин Игорь